In La mano di Dante si intrecciano due piani temporali, due registi stilistici, due "mondi" completamente diversi. Da una parte abbiamo una storia molto "noir" in cui uno scrittore abbastanza male in arnese e di scarsa moralità di nome Nick Tosches, appassionato lettore e cultore di Dante, viene assoldato da un potente boss mafioso che con l'aiuto di un gruppo di gangster e killer, è entrato in possesso di un manoscritto che potrebbe essere l'originale della Divina Commedia. L'altra storia che continuamente si interseca con la precedente ha per protagonista Dante Alighieri che non riesce a procedere nella stesura della Commedia.
